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iMDT专栏 伴有高骨髓浆细胞浸润的原发性系统性淀

返回列表 来源:未知 浏览: 发布日期:2019-11-20 14:09:48【

  通讯作者:曾辉,暨南大学附属第一医院血液科,中国广东省广州市黄浦大道西613号;

  原发性(AL)淀粉样变性是由错误折叠的蛋白质沉积引起的复杂且致命的疾病,其特征在于组织和器官中的沉积有单克隆免疫球蛋白轻链[1]。这种轻链蛋白通常由一种形态小而且惰性的克隆浆细胞产生,偏振光显微镜下刚果红染色阳性是诊断AL淀粉样变性的金标准[2]。根据淀粉样病变累及的范围,AL淀粉样变性分类为仅涉及单个组织或器官的局部AL淀粉样变性和系统性AL淀粉样变性[3]。★◇▽▼•系统性淀粉样变性是西方国家最常见的类型,发病率约9/百万每年[4]。目前一致认为因骨髓浆细胞克隆性增殖引起的高血钙,肾功能衰竭,贫血和的溶骨性病变(CRAB症状)的AL淀粉样变性患者同时并发MM的可能性很高。AL淀粉样变性患者骨髓浆细胞(BMPCs)的中位百分比为7%~10%[5,6]。Kourelis等发现AL淀粉样变性患者BMPCs超过10%的预后与患有CRAB的淀粉样变性患者相似。因此应该被认为是伴有MM的淀粉样变性[7]。另一项研究发现,BMPC高的患者的总生存期(OS)较短可能与较高的心脏受累有关,而与克隆性浆细胞增殖无关[8]。因此,BMPC的比例不是区分AL淀粉样变性与MM的标准,但提示其不良预后。

  一名既往体健的48岁中年女性,从2017年初开始无明显诱因出现下肢浮肿,活动后加重,伴乏力,未予以重视。2017年4月出现眶周瘀斑(图1A),就诊于当地医院发现尿蛋白是(2+),完善相关检查提示低蛋白血症、大量蛋白尿和高脂血症。当地医院诊断为肾病综合征,但原发性还是继发性尚未明确。▪️•★幸运飞艇是官方网站吗予以其糖皮质激素,利尿剂,补充白蛋白,和其他支持治疗,但症状未见缓解。2017年8月,她的舌头逐渐增大(图1B),伴有吞咽困难。入院前10天左右,双下肢水肿加重,△伴全身浮肿,出现起身活动后气促、头晕、黑朦,于2018年1月3日入中南大学湘雅医院肾内科。

  图1. 临床表现. 该患者典型的AL淀粉样变性的表现为眶周瘀斑(A)与巨舌(B)。

  入院体查双侧血压为88/50mmHg,心率、呼吸、体温均在正常范围内。双侧眶周散在陈旧性瘀斑。

  入院后完善相关检查,发现低蛋白血症和高脂血症。蛋白尿的定量为7.26g/24小时,□▼◁▼以白蛋白为主。血和尿免疫固定电泳λ-型轻链阳性。NT-proBNP升高至6271pg/ml。血尿免疫固定电泳λ型轻链蛋白阳性。NT-proBNP升高至6271pg / ml。心电图(ECG)示肢导联低电压,V1至V6导联R波递增不良,顺钟向转位、电轴右偏。心脏彩超示心室不均匀增厚,射血分数正常(58%)。24小时动态血压示持续性低血压。肾穿刺和皮肤活检(图2A,2B和2C)呈现刚果红染色阳性。电镜证实肾小球系膜区淀粉样物质的沉积(图2D)。肾脏免疫荧光染色示λ型轻链蛋白阳性(图2E)。骨髓形态和流式检查显示骨髓有17%的异常免疫表型的克隆性浆细胞(图2F、2G)。血常规,电解质,肝肾功能、骨髓染色体核型分析和荧光原位杂交、胸部X线H)均大致正常。

  图2.实验室检查.A.肾穿刺活检刚果红染色阳性(原始放大倍数,×200)。B.眶周皮肤活检示刚果红染色下淀粉样物质沉积在皮肤真皮乳头层(原始放大倍数,×100)。C.脐周皮肤活检示刚果红染色下嗜酸性均质淀粉样物质沉积在基底层,部分小血管增厚(原始放大倍数,×200)。D.电子显微镜下观察到淀粉样物质沉积在肾小球系膜区(原始放大倍数,×5000)。E.肾组织免疫荧光染色显示淀粉样蛋白沉积物为λ型轻链蛋白(原始放大倍数,×200)。F.骨髓形态学检查示骨髓中浆细胞比值增高,◆●△▼●占17% (原始放大倍数,×20)G.流式细胞术示骨髓中有核细胞中11.8%的细胞表型为CD38+/CD138+/CD56+/CD45-/CD19-/CD20-/c-lambda-/c-kappa- ,考虑为异常表型浆细胞。H.骨SPECT未见多发性骨髓瘤(MM)典型的溶骨性骨质破坏。

  我们诊断该患者为系统性淀粉样变伴高骨髓浆细胞浸润。▲★-●2018年1月13日,因经济原因,她选择了马法兰-泼尼松治疗方案。◇•■★▼不幸的是,2018年3月24日因心力衰竭去世。

  原发性系统性(AL)淀粉样变是一种罕见的疾病,可涉及多个器官和组织,尤其是肾、心脏、肝脏、神经、◆◁•▼▲胃肠道、肺和软组织。为了将其与MM区分开来,某些临床表现和检查是重要的。刚果红染色阳性是诊断淀粉样变的必要条件。MM通常表现为CRAB症状,即便是冒烟型MM也有其典型的基因改变,如t (4,14),del17p13。AL淀粉样变性的蛋白尿主要由白蛋白组成,而MM表现为轻链蛋白。此外,临床上AL淀粉样变性以λ型轻链为主其中λ:κ为4:1,•●而MM为2:3[9]。据报道,高BMPCs的AL淀粉样变性与多器官损害和预后不良有关。应及时进行早期诊断并积极采取治疗。这些患者的治疗因与伴有MM的AL淀粉样变性患者相当。其治疗的主要目标是尽快消除淀粉样蛋白的产生,将治疗相关毒性降至最低,并保持器官功能[10]。支持治疗也是非常重要的,特别是对于心脏受累的患者。2004年和2012年梅奥AL淀粉样变性分期系统可将患者进行分期和风险分层。自体干细胞移植和联合化疗是主要的治疗方式。▼▼▽●▽●40多年来,马法兰和糖皮质激素是系统性淀粉样变性的主要治疗方案[11]。免疫调节剂(如沙利度胺、来那度胺和泊马度胺)、蛋白酶体抑制剂的方案也可以根据患者的情况应用[12]。★▽…◇系统性淀粉样变的存活率取决于在最初诊断和治疗时器官的受累程度和严重程度[3]。由于缺乏一些必要的检查(如受累和未受累的游离轻链之差(dFLC)和肌钙蛋白T),我们未能根据梅奥分期系统对该患者的危险因素进行分层。然而,•☆■▲高BMPCs和心脏受累都提示预后不良。◇▲=○▼=△▲最终,尽管她接受了马法兰-泼尼松治疗,但她在治疗后70天因心力衰竭而去世。

  该患者是典型的AL系统性淀粉样变性。没有CRAB症状表明其没有活动性或明显的多发性骨髓瘤。AL淀粉样变性病诊断时骨髓浆细胞数约7%~10%,该患者仅略高于该标准。★△◁◁▽▼我不认为这位患者有多发性骨髓瘤。

  多发性骨髓瘤(MM)的诊断需要进行骨髓穿刺或经活检证实骨髓存在10%或更多的克隆浆细胞合并一个以上的骨髓瘤相关症状[13]。该患者没有高钙血症,贫血,肾病和骨病(CRAB症状),因此,我认为无法诊断MM。我认为患者应该被诊断为AL系统性淀粉样变性合并冒烟型MM。

  问题2:对于高骨髓浆细胞浸润的患者,MM与AL淀粉样变性的鉴别要点有哪些?

  该患者患有肾病综合征、眶周紫癜、舌头增大、心肌病,这是轻链(AL)淀粉样变性的所有特征,而非MM。MM的诊断不能简单地基于骨髓浆细胞的百分比。

  AL淀粉样变性可与MM共存[13]。我认为我们不应该区分MM和AL淀粉样变性.但根据MM定义,●我们可以区分AL淀粉样变性与AL淀粉样变性并发MM。

  骨SPECT很重要,因为在淀粉样变性中不应该看到溶骨性病变。在这种情况下,对于淀粉样变性的诊断是有用的。

  骨SPECT可以检测骨髓瘤相关的骨病。因此,骨SPECT可以有助于诊断MM。正如我之前提到的,当我们使用骨SPECT时,▲●◆▼我们可以区分系统性淀粉样变性并发MM和没有MM的系统性淀粉样变性。PET-CT和MRI也可以检测骨髓瘤相关骨病的存在。

  肾内科医生收治蛋白尿患者时应重视血清中κ和λ游离轻链的测量。轻链异常伴大量蛋白尿的存在会引起淀粉样变性或轻链沉积疾病。

  很难早期诊断肾淀粉样变。游离轻链分析对肾淀粉样变性诊断很重要[14]。在我院,肾内科医生常规检查肾病综合征患者的血清游离轻链。如果患者有异常的游离轻链比率,他们会咨询我们,并考虑皮肤和骨髓活检。如果皮肤和骨髓的刚果红染色是阴性的,则应考虑进行肾脏活检。

  鉴于原发性系统性(AL)淀粉样变性伴高BMPCs的罕见发生率及其独特的临床表现和预后,我们提出BMPCs超过10%的系统性淀粉样变性应区别于单纯的原发性系统性(AL)淀粉样变性、系统性淀粉样变性合并MM 和MM继发性淀粉样变性。在这个病例中,我们诊断该患者为原发性系统性(AL)淀粉样变性伴有高BMPCs,其提示不良预后。尽管系统性淀粉样变性和MM都是浆细胞恶性肿瘤,但正确的诊断有助于明确疾病类型和指导治疗。

  曾辉,暨南大学附一医院血液科主任,中美联培博士,康奈尔大学博士后,教授,博士生导师,近年获得包括国家自然科学基金在内的各项课题6项,研究经费累积200余万,在包括《Cell Stem Cell》在内的高水平国际期刊发表论著12篇,其中单篇最高影响因子22.387,累计影响因子超过100,累积他引次数超过400次。